近幾年高尿酸血癥的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年增加，尤其是在美國(guó)和中國(guó)，“高尿酸”已逐漸成為繼“三高”后的又一影響機(jī)體健康的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。機(jī)體內(nèi)尿酸水平長(zhǎng)期升高會(huì)形成高尿酸血癥，研究顯示約5%~12%的高尿酸血癥會(huì)發(fā)展成為痛風(fēng)，高尿酸也與許多慢性疾病的發(fā)展密切相關(guān)，比如肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病和心血管疾病等，給人們的身體健康和生活質(zhì)量造成極大損害。
普洱茶是以云南特有的大葉種茶的曬青毛茶為原料，采用特定的加工工藝制成的茶葉，根據(jù)其加工工藝及品質(zhì)特征可分為普洱茶(生茶)和普洱茶(熟茶)兩大類。研究表明，普洱茶具有降脂、降糖、抗氧化、抗腫瘤、抗菌、消炎、抗病毒、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多種藥理活性，普洱茶的保健作用越來越受到人們的關(guān)注。
隨著對(duì)普洱茶生物活性研究的深入及擴(kuò)展，近年來研究發(fā)現(xiàn)普洱茶具有降低尿酸水平的功效，通過有效抑制尿酸生成的關(guān)鍵酶——黃嘌呤氧化酶(XOD)的活性以及抑制腎尿酸鹽重吸收，顯著降低機(jī)體的血尿酸水平。
文章對(duì)普洱茶中具有降尿酸作用的化學(xué)成分及其作用機(jī)制進(jìn)行概括，以期為開發(fā)具有降尿酸功效的功能食品提供更多可能與方向。
降尿酸作用機(jī)制
尿酸是機(jī)體內(nèi)嘌呤類物質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，包括機(jī)體自身代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性尿酸和日常攝入的富含嘌呤類物質(zhì)產(chǎn)生的外源性尿酸，當(dāng)受到疾病、藥物、環(huán)境等多種因素影響，機(jī)體的嘌呤代謝出現(xiàn)異常時(shí)會(huì)使體內(nèi)尿酸排泄異常，導(dǎo)致機(jī)體尿酸水平升高。
目前研究中降尿酸功能的發(fā)揮主要通過兩個(gè)方面進(jìn)行：抑制酶活性減少尿酸的生成和調(diào)節(jié)腎轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)尿酸的排泄，作用機(jī)制參見圖1和圖2。
機(jī)體內(nèi)尿酸的形成與兩種酶相關(guān)，即XOD和腺苷脫氨酶(ADA)，其中XOD可直接催化次黃嘌呤、黃嘌呤逐步氧化形成尿酸，同時(shí)也可將食物中富含的蛋白質(zhì)(嘌呤)轉(zhuǎn)化為嘌呤最終形成尿酸;而ADA能催化腺苷的轉(zhuǎn)化生成肌苷，進(jìn)一步生成次黃嘌呤和黃嘌呤，間接催化了尿酸的形成。
機(jī)體內(nèi)尿酸的排泄主要在腎臟，包括血尿酸的分泌和腎尿酸鹽的重吸收兩方面，依賴于多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的共同作用完成，如尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(OAT4)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GLUT9)等主要調(diào)節(jié)尿酸的重吸收，而有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OAT1)和3(OAT3)等主要調(diào)節(jié)腎尿酸的排出。
02
普洱茶中降尿酸成分的研究
普洱茶作為云南的特有名茶，富含黃酮類、兒茶素類、酚酸類、黃烷醇聚合物、嘌呤類生物堿、可水解鞣質(zhì)等多種活性成分。
目前，關(guān)于普洱茶降尿酸作用的研究報(bào)道較少，而普洱茶中所含化學(xué)成分復(fù)雜多樣，發(fā)揮其降尿酸作用的主要物質(zhì)成分及物質(zhì)成分間的相互作用(協(xié)同、相加或拮抗等)尚不清楚，相關(guān)成分的降尿酸作用機(jī)制也沒有系統(tǒng)性的報(bào)道。
基于普洱茶中含有的物質(zhì)成分大多在其他植物中存在且有較多降尿酸方面的研究，文章從具有降尿酸作用的且為普洱茶所含的物質(zhì)成分出發(fā)，對(duì)各功效成分(化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3)及其作用機(jī)制進(jìn)行梳理和概括，以探究普洱茶中的降尿酸成分及其作用機(jī)制，為普洱茶降尿酸作用的研究提供基礎(chǔ)，也可為開發(fā)具有降尿酸功效的功能食品提供更多可能。
1、黃酮及其衍生物類
黃酮類化合物在植物界中的分布非常廣泛，其降尿酸作用方面的研究也較為深入，包括對(duì)XOD的抑制作用、對(duì)尿酸引起的腎臟損傷的保護(hù)作用、對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用等。
從普洱茶中分離得到的黃酮類化合物主要有山奈酚、槲皮素、楊梅素、木犀草素及它們的O-糖基化、乙?；吞腔狞S酮衍生物，體內(nèi)和體外研究表明這些活性成分可引起XOD結(jié)構(gòu)發(fā)生變化進(jìn)而有效抑制XOD的活性，減少尿酸的生成，還可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)多種相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT9、ABCG2、rRST、rOCT1/2等)的表達(dá)促進(jìn)尿酸排泄。同時(shí)，這些成分具有抗氧化性、抗炎等作用還能有效改善高尿酸導(dǎo)致的腎功能損傷，更利于機(jī)體將多余尿酸排出。
槲皮素是一種植物中廣泛存在的黃酮醇類化合物，在不同來源的普洱茶中含量差異較大(0~0.81 mg/g)。在研究中發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠有效抑制XOD的活性，表現(xiàn)出和陽(yáng)性藥別嘌醇類似的抑制能力。ZHANG等研究發(fā)現(xiàn)槲皮素與XOD結(jié)合后可使其α-螺旋和β-轉(zhuǎn)角含量增加以及β-折疊和無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)減少，表明槲皮素可能通過導(dǎo)致XOD的構(gòu)象變化而影響其酶催化能力。
在動(dòng)物研究中，槲皮素可顯著降低高尿酸血癥大、小鼠的血清尿酸、血清尿素氮和肌酐水平，這可能與其調(diào)節(jié)腎臟和腸道中的GLUT9和ABCG2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)有關(guān)，同時(shí)又可以發(fā)揮抗氧化作用改善氧化應(yīng)激和高尿酸血癥造成的小鼠腎損傷保護(hù)腎臟。對(duì)于患者來說，槲皮素是一種很好的膳食補(bǔ)充。SHI等在對(duì)健康男性志愿者進(jìn)行的人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)每日補(bǔ)充500 mg槲皮素，在不影響空腹血糖、尿液中尿酸排泄及血壓的情況下，使志愿者血漿的尿酸濃度顯著下降26.5 μmol/L，這也表明槲皮素在預(yù)防高尿酸血癥方面的潛力。
蘆丁是槲皮素的一個(gè)糖苷類衍生物，在未發(fā)酵普洱茶中含量較高(1.57~10.13 mg/g)，其降尿酸活性弱于槲皮素，可能是其結(jié)合糖苷元后空間位阻增大所致。蘆丁和槲皮素一樣，在降低血尿酸水平的同時(shí)具有一定程度的腎臟保護(hù)作用，能有效逆轉(zhuǎn)與尿酸排泄相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(rRST、rOAT1、rUAT、rOCT1和rOCT2)的失調(diào)，調(diào)節(jié)前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮的失衡，改善腎功能紊亂。CHEN等在小鼠高尿酸血癥合并腎功能紊亂模型研究中也得出類似結(jié)論。
木犀草素(0~0.28 mg/g)和山奈酚(0~0.25 mg/g)也是普洱茶中的天然黃酮類化合物，木犀草素對(duì)XOD的抑制率與別嘌呤醇相近，其抑制機(jī)理可能與競(jìng)爭(zhēng)XOD上的底物結(jié)合活性中心和誘導(dǎo)酶的構(gòu)象發(fā)生變化有關(guān)，而山奈酚對(duì)XOD活性的抑制可能是結(jié)合XOD的活性位點(diǎn)，阻礙底物黃嘌呤的進(jìn)入。木犀草素還能上調(diào)尿酸分泌蛋白表達(dá)促進(jìn)尿酸排泄，在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型中有一定的抗炎鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)也可以改善高尿酸血癥引起的腎臟損傷，并且對(duì)ALT、AST等肝損傷指標(biāo)無明顯影響。山奈酚在減少動(dòng)物體內(nèi)尿酸水平的同時(shí)也表現(xiàn)出對(duì)腎功能的保護(hù)作用，包括顯著降低尿素氮和肌酐水平等。
黃酮類化合物具有很好的XOD抑制作用，在對(duì)多種常見的黃酮類化合物的研究中發(fā)現(xiàn)木犀草素、槲皮素、芹菜素和山柰酚的XOD抑制效果最好，對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)XOD的抑制作用強(qiáng)弱順序?yàn)椋狐S酮>黃酮醇>異黃酮>二氫黃酮>二氫黃酮醇>黃酮苷，可見黃酮類化合物的XOD抑制能力強(qiáng)弱與化合物的極性、氫鍵、取代基等因素有關(guān)。
2、黃烷-3-醇及其衍生物
普洱茶中的黃烷-3-醇類物質(zhì)主要為兒茶素類(9.83~240.17 mg/g)，是茶多酚類(61.98~426.21 mg/g)物質(zhì)中的一種，分為酯型兒茶素如表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)和非酯型兒茶素如表沒食子兒茶素(EGC)兩類。此外，還有一些兒茶素在微生物轉(zhuǎn)化作用下形成的8位取代或8-N-乙基-2-吡咯烷酮取代的物質(zhì)也屬于黃烷-3-醇類化合物，如普洱茶素I~VIII。
茶多酚可劑量依賴性地降低高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平，這與其能顯著降低肝臟XOD的活性減少尿酸的生成和調(diào)節(jié)URAT1、OAT1和OAT3等尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)以促進(jìn)尿酸的排泄有關(guān)。陳剛等在茶多酚對(duì)氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠尿酸產(chǎn)生與排泄的影響及其機(jī)制研究中也發(fā)現(xiàn)了茶多酚同樣的作用效果。EGCG是兒茶素類化合物活性的主要代表物質(zhì)，研究顯示EGCG能顯著抑制血清和肝臟中XOD的活性，對(duì)于尿酸的分泌除提高腎臟組織中OAT1的表達(dá)外還可降低GLUT9的表達(dá)，在體內(nèi)外均有明顯的抗高尿酸血癥作用。
3、酚酸類
酚酸是一種非黃酮類酚類化合物，普洱熟茶中含有大量酚酸類物質(zhì)，如沒食子酸、綠原酸、鞣花酸等，這些化合物皆能不同程度減少尿酸的生成和促進(jìn)尿酸的排泄，具有一定的降尿酸功效。
沒食子酸是普洱茶中很重要的一種酚酸化合物(1.01~5.61 mg/g)，研究表明其XOD抑制作用較弱，這可能與沒食子酸的親水性較強(qiáng)導(dǎo)致其羥基與XOD的疏水活性位點(diǎn)相排斥不易結(jié)合有關(guān)，在低濃度下可以顯著抑制由XOD催化的超氧陰離子生成，也可通過抑制自由基生成酶XOD對(duì)異丙腎上腺素處理的心肌壞死有改善作用。
咖啡酸是一種天然的酚酸和鄰苯二酚衍生物，研究中發(fā)現(xiàn)咖啡酸能與XOD競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制其活性，并可調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1、GLUT9、OAT1、UAT和ABCG2的表達(dá)，降低高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平。而綠原酸是咖啡酸的一種奎基酯，具有較強(qiáng)的親水性和XOD抑制活性能競(jìng)爭(zhēng)性抑制XOD的活性，可作為一種新型XOD抑制劑。綠原酸在降低血清尿酸水平同時(shí)還可發(fā)揮抗炎作用，表現(xiàn)出良好的抗高尿酸血癥的功效，還能降低血尿素氮、肌酐、AST、ALT水平，具有一定的肝腎保護(hù)作用。
隨著研究的深入，鞣花酸(0.49~2.02 mg/g)在高尿酸血癥的研究中，被發(fā)現(xiàn)是一種有效的XOD抑制劑和超氧陰離子清除劑，能抑制高尿酸血癥小鼠足組織中NLPR3通路相關(guān)蛋白的表達(dá)劑量依賴性地降低尿酸水平，并發(fā)揮抗炎作用改善其肝臟和腎臟組織病理學(xué)，這是天然化合物在降尿酸作用機(jī)制研究中的又一進(jìn)展和突破。
4、多酚氧化聚合物
普洱茶作為一種后發(fā)酵茶，在普洱生茶的存儲(chǔ)和普洱熟茶的發(fā)酵過程中，其內(nèi)含的黃酮類、茶多酚類、酚酸類成分在微生物和濕熱作用下會(huì)發(fā)生極大的變化，經(jīng)過氧化、聚合、降解、甲基化、糖基化等多種化學(xué)變化和結(jié)構(gòu)修飾形成普洱茶獨(dú)特的物質(zhì)基礎(chǔ)和風(fēng)味品質(zhì)。茶葉多酚類物質(zhì)氧化聚合可形成茶紅素、茶黃素、茶褐素，普洱生茶中茶多酚類物質(zhì)含量較高，隨著發(fā)酵過程的進(jìn)行，普洱茶中的茶多酚含量會(huì)明顯降低，而茶黃素、茶紅素、茶褐素、茶多糖等氧化聚合產(chǎn)物含量會(huì)顯著升高。因原料、發(fā)酵條件、存儲(chǔ)環(huán)境、存儲(chǔ)年限等因素不同，普洱熟茶茶葉干重中茶黃素(0.16%~0.29%)、茶紅素(0%~0.99%)和茶褐素(8.33%~13.65%)的含量不一。
一項(xiàng)綠茶提取物和紅茶提取物的降尿酸作用對(duì)比研究顯示，茶多酚可能是綠茶提取物的降尿酸成分，而紅茶提取物的降尿酸成分可能為茶多酚與茶黃素。綠茶提取物和紅茶提取物都有顯著的降尿酸作用，而紅茶提取物的降尿酸效果更優(yōu)且呈劑量依賴性，這可能是由其內(nèi)含有效成分不同導(dǎo)致的。而茶黃素降尿酸作用的研究已被證實(shí)，可能與抑制ADA和XOD的活性和調(diào)節(jié)GLUT9、URAT1、OAT1/2、OCT1/2、ABCG2、OCTN1等轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因和蛋白表達(dá)有關(guān)，并且可能通過減少炎癥細(xì)胞和激活Nfr2/HO-1通路兩方面改善了小鼠的腎損傷。茶葉中茶多酚物質(zhì)逐步氧化結(jié)合蛋白、多糖等物質(zhì)后又可形成茶褐素，普洱茶中的茶褐素在降尿酸方面是否具有潛力，值得深入研究。
5、其他類物質(zhì)
除上述化合物外，普洱茶中還含其他多種類型的物質(zhì)，如生物堿、茶多糖、皂苷、萜類等，目前尚無普洱茶中的這些物質(zhì)與降尿酸活性之間關(guān)系的研究報(bào)道，而現(xiàn)有關(guān)于植物化學(xué)成分的降尿酸作用研究或可為普洱茶中這些物質(zhì)成分的降尿酸作用提供例證。研究報(bào)道稱咖啡的攝入能降低尿酸水平，降低患痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，而咖啡中含有大量的咖啡因。
MEHMOOD等對(duì)天然化合物作為XOD抑制劑的潛力進(jìn)行了概括，除黃酮類(包括黃酮類、異黃酮類、黃酮醇類、黃烷酮類、原花青素類和花青素類、兒茶素類)、羥基苯丙烯酸(咖啡酸、綠原酸、鞣花酸)外，皂苷類、萜類、苯乙醇糖甙類化合物、生物堿類化合物都具有抑制XOD活性的能力。JIANG等也對(duì)黃酮類、酚酸類、生物堿類、皂苷類、多糖類等六大類活性化合物的降尿酸功能及其藥理作用進(jìn)行了討論，并將其作用機(jī)制歸納為抑制尿酸的產(chǎn)生、改善腎臟尿酸的消除和改善腸道尿酸的分泌三類。然而這些內(nèi)含物質(zhì)成分在普洱茶的降尿酸功效中發(fā)揮著怎樣的作用還需進(jìn)一步研究。
03
總結(jié)與展望
普洱茶具有降糖、降脂等多種重要的生理活性，越來越受到人們的關(guān)注，其內(nèi)含成分在降尿酸方面的研究也日益增多。
表1總結(jié)了普洱茶中降尿酸活性成分及作用機(jī)制，普洱茶的降尿酸作用機(jī)制可能有以下3方面。
(1)降低XOD和ADA的活性，使尿酸分泌減少，XOD和ADA是尿酸生成的關(guān)鍵酶，可直接或間接催化尿酸的形成;
(2)調(diào)節(jié)腎臟中與尿酸重吸收和分泌等過程相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，如下調(diào)URAT1和GLUT9的表達(dá)以抑制尿酸鹽的重吸收、上調(diào)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT1和OAT3的表達(dá)以促進(jìn)尿酸的排泄，從而提高腎臟的尿酸排泄能力起到降尿酸的作用;
(3)激活NLRP3、Nfr2/HO-1等相關(guān)通路，減少炎癥反應(yīng)，改善高尿酸導(dǎo)致的腎功能損傷。
除黃酮、兒茶素、酚酸、茶黃素等物質(zhì)外，其余內(nèi)含成分在降尿酸方面的功能性尚不明確，這是今后研究的一個(gè)方向。
文章對(duì)普洱茶中具有降尿酸作用的化學(xué)成分及作用機(jī)制進(jìn)行了概括，以為富集特定成分的普洱茶發(fā)酵工藝研究提供方向，為普洱茶降尿酸產(chǎn)品的開發(fā)和利用提供理論依據(jù)和方向指導(dǎo)。
楊銳
工程師，就職于云南大益微生物技術(shù)有限公司、云南省普洱茶發(fā)酵工程研究中心，主要從事微生物發(fā)酵茶葉成分和功能活性研究。參與工信部綠色制造項(xiàng)目子項(xiàng)目和云南省科技廳重大科技專項(xiàng)子項(xiàng)目;發(fā)明專利公開2件、受理1件;在核心期刊發(fā)表論文3篇。
來源 ：中國(guó)茶葉加工
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